Nuevos derivados Piridina-2/3-Carbaldehido Isonicotinilhidrazone; síntesis, caracterización, actividad antituberculosis in vitro y estudio teórico de confórmeros.

Proyecto: Investigación

Detalles del proyecto

Resumen de proyecto

La tuberculosis (TBC) es una enfermedad infecciosa y contagiosa causada por Mycobacterium tuberculosis. Es la segunda causa de muerte generada por un solo agente infeccioso, solo superado por el virus COVID-19. La lucha contra la TBC se ha estancado en los últimos años debido a la aparición de cepas resistentes, multidrogo resistentes y extremadamente resistentes a fármacos
de uso clínico. La isoniacida es el agente antituberculoso de uso clínico, empleado junto con un coctel de otros fármacos en la quimioterapia para el tratamiento contra la tuberculosis. La literatura revela que los compuestos hidrazonas-isoniacida pueden ser más activos que la isoniacida, reduciendo la posibilidad de resistencia bacteriana. Continuando con la búsqueda de
nuevos compuestos con potencial actividad anti-tuberculosis, en este trabajo se describe la síntesis, caracterización, evaluación de la actividad anti-tuberculosis in vitro y estudio teórico de los confórmeros presentes en los derivados hidrazonas de la isoniacida con fragmentos piridina-2/3-carbaldehído.

Descripción

La tuberculosis (TBC) es una enfermedad infecciosa y contagiosa causada por Mycobacterium tuberculosis. Su propagación en ambientes cerrados es efectiva, ya que son fácilmente transmitidas desde el organismo infectado a organismos libre de infección a través del aire (Knechel, 2009; World Health Organization, 2022). Según la Organización mundial de la salud (OMS), la TBC, fue considerado hasta el 2019 como la principal causa de muerte generada por un solo agente
infeccioso, solo superado en los últimos años por la infección y muertes causada por el virus COVID-19 ( World Health Organization, 2022). Al rededor de un cuarto de la población mundial ha sidoinfectada por TBC y sin tratamiento esta enfermedad causa la muerte del 50% de infectados( World Health Organization, 2022).Según estimaciones de OMS, el año 2021, se registraron alrededor de 6.4 millones de personas infectadas y 1.6 millones de muertos (Sampiron, et al., 2023; World Health Organization, 2022). Esta alarmante cifra se acrecienta debido a los reportes de infecciones producidas por cepas resistentes a diversos fármacos de uso clínico, como son; las cepas multridrogorresistentes MDR,
(cepas resistentes a rifampicina e isoniazida) y cepas extremadamente resistentes XDR-TB (cepas MDR, que también son resistentes a drogas de segunda línea; fluoroquinolonas y aminoglucósidos)(Liebenberg, Gordhan, & Kana, 2022). Así mismo, La isoniazida (INH) es uno de los fármacos de primera línea y forma parte del tratamiento actual contra la TBC activa y latente, sin embargo, los reportes respecto a las cepas resistentes a
este fármaco están en aumento ( Sampiron, et al., 2023; Liebenberg et al., 2022). Un estudio reciente que abarca 156 países y realizado desde el año 2003 hasta 2017, indica que los pacientes infectados por cepas resistentes a INH, corresponde al 7.4 % de casos nuevos y 11.4 % son pacientes con tratamientos previos (Sulis & Pai, 2021). Por otro lado, recientes estudios han demostrado que la modificación química del grupo amino terminal de la isoniazida puede generar derivados que reducen la posibilidad de resistencia bacteriana, manteniendo su actividad anti-TBC en la nueva entidad química (Carrasco, 2022; Eldehna, Fares, Abdel-Aziz, 2015; & Rollas, Güniz, 2007). El grupo amino C=N presente en las
hidrazonas facilita la formación de isómeros geométricos ( Sampiron, et al., 2023) y conformeros Carrasco, 2022; Sampiron, et al., 2023), lo que permite mayor amplitud de acciones biológicas mejorando su respuesta frente a M. tuberculosis y en muchos casos reduciendo sus efectos secundarios (Carrasco et al., 2021; Carrasco, 2022; Spodine, Manzur, Icker, Krautscheid, & Beyer,
2020). En ese sentido, diversos investigadores han estudiado la actividad anti-TBC de compuestos hidrazonas derivados de la isoniazida (N – acilhidrazonas), tal es el caso del compuesto (E)-4-(4-((2-isonicotinoilhidrazono) metil)fenoxi)-3-(fenilsulfonil)-1,2,5-oxadiazol-2-oxido que resultó ser activo
frente a cepas MDR-TB, con valores MIC =7µM (Fernandes et al., 2016). Los derivados hidrazonas isoniazida con fragmentos indol e isoxazol, también mostraron ser activos frente a cepas sensiblesH37Rv (Oliveira et al., 2017) y cepas resistentes TB DM97 (Carrasco et al., 2021; Carrasco, 2022).
Nuestro grupo de investigación tiene como objetivo sintetizar caracterizar, evaluar la actividad anti-tuberculosis y determinar teóricamente el porcentaje poblacional de confórmeros presentes en cada sistema molecular de los nuevos compuestos derivados de isoniazida con fragmentos X piridina-2-carbaldehído [X= 5-Cl, 5-Br, 6-CH3, 6-CF3, 6-OCH3, 6-Br, 6-(4´-ClPh)] y X-piridina-3-
carbaldehído [X= H, 2-Br, 5-Br, 6-Br, 6-OCH3].
Título cortoDERIVADOS DE ISONIACIDA CON ACTIVIDAD ANTI TUBERCULOSIS
EstadoActivo
Fecha de inicio/Fecha fin1/04/2410/04/25

Objetivos de desarrollo sostenible de las Naciones Unidas

En 2015, los estados miembros de las Naciones Unidas acordaron 17 Objetivos de desarrollo sostenible (ODS) globales para erradicar la pobreza, proteger el planeta y garantizar la prosperidad para todos. Este proyecto contribuye al logro de los siguientes ODS:

  • ODS 3: Salud y bienestar

Palabras clave

  • ISONIACIDA
  • ANTI TUBERCULOSIS
  • DFT
  • SINTESIS

Áreas y líneas de investigación secundarias

  • Salud

Tipo de investigación

  • Básica